呼吸器疾患におけるステロイド薬使用について
呼吸器疾患におけるステロイド薬の使い方についてまとめてみました。新型コロナウイルスにもあてはまる傾向かもしれませんが、免疫抑制状態（微生物に対する抵抗力が弱っている）にある患者さんの呼吸器疾患は特に重症化しやすいことが知られています。最近では、ステロイド薬や免疫抑制剤が使用される機会が増えています。高齢者がこのような薬を長期間飲んでいると、感染症にかかりやすくなったり、重症化することが知られています。誤解しないでいただきたいのは、ステロイド薬を使うこと自体が悪いことなのではありません。ステロイドを使わないと治せない病気もたくさんあるからです。薬の特性を正しく知り、防げる感染症を予防することが重要です。
一般的な予防策である、手洗い励行、手指消毒、症状がある人のマスク着用などはデフォルトで重要です。
また、ワクチン接種（インフルエンザワクチン、肺炎球菌ワクチン）によって特定の感染症をある程度予防できたり、重症化を防ぐことができます。肺炎球菌ワクチンには２種類あります（ニューモバックス,プレベナー）。値段や効能が若干異なりますので詳しくは主治医にお問い合わせください。
こちらからは少し医療従事者向けの内容になります。若手医師にステロイドを正しく使用していただきたく,今回の内容を執筆しました。ほぼ同じ内容を雑誌「medicina」2020年1月号に掲載しております。執筆の機会を与えてくださった、亀田総合病院の中島先生に御礼申し上げます。
ポイント
・ステロイドを投与する際には,投与目的,投与量,投与期間などを明確にし,漸減方法についてもあらかじめ計画し漫然と投与を継続しない.
・ステロイド投与前に必要な諸検査を行い,必要に応じて専門家にコンサルトを行う.
・ステロイドの長期投与によってもたらされる副作用,合併症に精通し,必要に応じて予防投与を行う.
・ステロイド薬の力価,作用の違いについて理解する.
はじめに
ステロイド薬は多くの呼吸器疾患において使用され,呼吸器内科医だけでなく一般内科医,非専門医にとっても重要な薬剤である.
同時に,ステロイド薬の使用によってもたらされる有害事象,合併症も多岐にわたることは周知の通りである.医師はステロイド薬を使用前にそれらの副作用に関しても熟知し,患者へ十分な説明を行うと同時に,合併症を予防するための対策が必要である.
本稿では,ステロイド剤の有効性,有害事象について概説し,投与前に必要な検査,合併症予防について考察する.
副腎皮質ステロイド剤について
副腎皮質ステロイドはホルモンで,生体の恒常性維持や機能発現に重要や役割を果たしている.糖質コルチコイド作用として抗炎症作用,抗アレルギー作用,免疫抑制作用, 糖質・蛋白質・脂肪代謝作用などを有し, 鉱質コルチコイド作用(ミネラルコルチコイド作用)として水・電解質代謝作用(ナトリウム貯留, カリウム排泄)を有している. ほとんど全身の器官・組織に作用し, ショック, 免疫疾患,アレルギー疾患,悪性腫瘍, 重症感染症など各科で種々の疾患に用いられる.
人体の生理的な副腎皮質ホルモンはコルチゾール（ヒドロコルチゾン）である.健常成人では１日平均8〜20mgを分泌しており,朝覚醒後(4〜8時)が最高で,夕方から夜中にかけて低くなる.
臨床で頻用されている福神皮質ステロイド剤の効力比を表１に示す. ヒドロコルチゾン20mgはプレドニゾロンに換算すると5mgに相当する.
表１ ステロイド力価/作用時間 （こちらでは割愛しています）
＜適応となる呼吸器疾患＞
ステロイドを使用する呼吸器疾患は多岐にわたるため, 治療の詳細は各論に譲り,ここでは重要なポイントのみ解説する.
気管支喘息発作
喘息発作に対するステロイド治療(全身投与)は,入院を減少させることがしめされている
[1].気管支拡張薬使用後も喘鳴や呼気延長,酸素飽和度の低下がある症例に用いる. [2]
投与量に関しては,我が国のガイドラインではメチルプレドニゾロンの場合,40〜80mgを4〜6時間ごとに静注すると記載されており[2],英国のガイドラインでは,プレドニゾロン40〜50m/日を最低５日間ないし回復(喘鳴の消失,ピークフロー値の改善)まで投与して漸減することなく中止すると記載している.[3]
ステロイドの効果については静脈内投与でもない服でも差はない[4].
COPD急性増悪
COPD急性増悪に対するステロイド投与は治療期間の短縮,早期の再発率の低下,呼吸機能改善のエビデンスがある[4].静脈内投与でも経口投与でもよい.
治療期間については, 2013年に発表されたREDUCE試験では,COPD急性増悪患者に対して,プレドニゾロン40mg/日の５日間投与は14日間投与に対して非劣性であることが示唆された.[5]
閉塞性疾患における吸入ステロイド薬(ICS)
閉塞性肺疾患の吸入ステロイド薬の詳細に関しては,気管支喘息/COPD 診療の項に詳細を譲る.ここではoverviewのみ記載する.
気管支喘息に対するICSの使用は成人喘息患者の呼吸機能,症状改善だけでなく喘息死のリスクを減らすことが知られている. ICSの登場により喘息患者の死亡は大幅に減少した. ICSは喘息コントロールの中核を担う重要な薬剤といえる.
一方, COPDに対するICSの使用は急性増悪の頻度を減らすものの,ICS単独で使用する意義は乏しく,気管支拡張薬の十分な使用でもコントロールが困難な場合にのみ使用を検討する.また,肺炎,結核のリスクを上げることが示唆されている[4].
同じ閉塞性疾患であっても,気管支喘息でICSは「first choice」, COPDでICSは「last choice」であると覚えてもらいたい.
またICSを含む吸入器を処方するときは,必ず薬剤師に吸入指導を依頼してもらいたい.
吸入指導が行われない場合,吸入器を正しく使える高齢者の割合は15％程度であるとの報告がある[19].
特発性間質性肺疾患
間質性肺炎ではステロイドを長期に使用する疾患があり,代表的なものがCryptogenic organizing pneumonia(COP)とNonspecific interstitial pneumonia (NSIP（特にcellular NSIP [cNSIP]）が挙げられる. COPに対するステロイドの初期投与量は,国際的にはプレドニゾロン0.5～1.0mg/kgと考えられているが[11],厳密なエビデンスはない.慣習的には,初期投与量を数週ごとに漸減し,3〜6ヶ月で中止を検討する. COPは再発する例が多く,特にステロイド漸減中の再発に注意する.再発率はおよそ30～60％程度との報告がある[12].
感染後のOPに関してはCOPよりも早期にステロイドを漸減,中止できるかもしれない.
また,急性および慢性の好酸球性肺炎, 薬剤性肺炎, 膠原病関連の間質性肺炎に対してもステロイド全身投与は有効な治療法となるが,治療の詳細については各論または成書に譲りたい.
肺サルコイドーシス
肺サルコドーシスは約2/3の症例で自然寛解するため,肺野病変やリンパ節腫大の存在のみでは治療の対象とならない.日常生活に支障をきたすような息切れや咳嗽が著しい例,画像所見や呼吸器脳障害の著しい例においては, プレドニゾロン30mg/日で内服開始し,４〜8週ごとに漸減し, 2.5〜5mg/日で維持することが推奨されている[13].
肺悪性腫瘍,がん終末期医療におけるステロイド
がん終末期の患者にとって,ステロイド薬はモルヒネなどのオピオイドと並んで重要な薬剤である.
以下の状況において使用を検討する.
1, がんの進行,悪液質による食思不振,倦怠感(予想される予後が1〜2ヶ月)
ベタメタゾン2～4mg朝1回で開始し,有効なら効果を維持できる投与量まで減量する.無効なら4mgまで増量しそれでも無効なら中止する. ベタメタゾンの代わりにデキサメサゾン8mgを使用しても良い.ステロイド剤の効果は2〜6週間ほど持続する[14].
がん患者の食思不振の原因の中で,結核や転移性脳腫瘍,電解質異常,甲状腺機能異常などが見落とされている場合があり,ステロイド使用前にこれらの原因精査を行うことが望ましい.
2, 転移性脳腫瘍による脳浮腫,神経症状
転移性脳腫瘍では，腫瘍周辺の高度な浮腫のために神経症状を呈することがある.脳浮腫に対しては，鉱質コルチコイド作用の少ないデキサメタゾン，ベタメタゾンが一般的に使用される. デキサメタゾンの投与量について明確なコンセンサスはないが，一般的には4～8 mg／日で開始されることが多い. 頭蓋内圧亢進や意識障害を呈する場合には16 mg／日あるいはそれ以上の投与量も考慮する[15].
3, その他の病態
化学療法による嘔気,嘔吐,に対して 抗がん剤の副作用予防で, 放射線治療による喉頭,気道浮腫に対して, 放射線肺臓炎の治療で, 免疫チェックポイント阻害薬による免疫関連有害事象(irAE)に対して,など悪性腫瘍だけでも様々場面でステロイド薬が用いられる.
ステロイド薬による副作用
ステロイドの副作用が多岐にわたることは周知の事実である.副作用を予測し,適切に予防することは,治療以上に重要である.ステロイドの副作用による骨粗鬆症から骨折をきたし歩行不能となった高齢者, ニューモシスチス肺炎で死亡した患者を多数見てきた筆者の経験から言えることは, ステロイド剤を簡単に始める医師は多いが, 適切な継続,副作用管理ができている医師は残念ながらまだ多くはない.
ステロイド骨粗鬆症
ステロイド薬投与に伴う骨密度の低下は,経口プレドニゾロン５mg/日以上を３ヶ月以上継続する全ての患者に生じる[6]. 骨密度はステロイド投与開始後,比較的早期に生じるため[文献].可能であればステロイド投与開始前に骨密度測定(Bone density measurement:BMD)を行い,FRAX骨折リスク評価ツールを使用して骨折の危険度を評価する.FRAXの計算ツールのホームページを下記に掲載する.
また,日本骨粗鬆学会などもステロイド骨粗鬆症における管理と治療のアルゴリズムを示している.[7]
ビスホスホネート薬,ビタミンDなどの予防薬の開始を検討する.予防薬はステロイド開始後なるべく早めに開始することが望ましいが,ビスホスホネート薬は顎骨壊死の合併症があることに留意する.
ニューモシスチス肺炎（Pneumocystis jirovecii pneumonia：PCP）
ニューモシスチス・イロヴェチ（Pneumocystis jirovecii）によって引き起こされる肺炎で
HIV患者と非HIV患者では臨床像が大きく異なる.非HIV患者のPCPは重症化し予後不良[8]であるため,発症予防が極めて重要である.
非HIV-PCPに関するPCP予防については,プレドニゾロン換算20mgのステロイドを1ヶ月以上内服する場合は,PCP予防を考慮すべきであるとの先行研究がある.[9]
しかしながら,筆者の考えでは,呼吸器疾患に対するステロイド投与においては,長期間(１ヶ月以上)ステロイド薬を投与する全ての患者において,PCP予防を考慮してよいと考える.
この理由としては,少量のステロイド薬(7.5mg/日以下)であってもPCPを発症した症例を経験していること,高齢者ではステロイドの影響に加えて,他の免疫抑制剤の使用,悪性疾患の合併,HTLV-1キャリアなど複数のリスクを抱えていることが少なくないことなどが挙げられる.
PCP予防の推奨薬はST合剤(スルファメトキサゾール, トリメトプリム) 1錠/日（もしくは2錠×3回/週）である[10]. ST合剤の副作用として, 皮膚障害, 低ナトリウム血症,低カリウム血症, 腎障害, 血球減少, 肝障害, 発熱など多彩である.
また代替薬としては,ダプソン 100mg/日,ペンタミジン吸入 300mg 1〜2回/月、アトバコン 1500mg/日が使用可能である.
その他の副作用
糖尿病(ステロイド糖尿病), 消化性潰瘍, 血栓症, 精神症状 (ステロイド精神病), 中心性肥満, 動脈硬化, 高脂血症, 高血圧症, 白内障,緑内障, 副腎不全, ステロイド痤瘡,大腿骨頭壊死, ステロイド筋症(ミオパチー) など多岐にわたる.
投与前(特に１ヶ月以上の長期投与を想定している場合)に行うべき検査
ステロイド薬を長期投与する前に,副作用を予防するために細心の注意を払い,準備を怠ってはならない.特に頻度の高い骨粗鬆症, 細胞性免疫低下に伴うさまざまな感染症に対しては,事前にリスクを検索し予防投与を行うことで合併症を防ぐことが可能である.
検査に入れるべき項目を以下に示す. (表2)
| 評価項目 | 診断可能な疾患 | 異常値であったときの評価,対応 |
| HBs抗原, HBc抗体 | B型肝炎 | HBc抗体陽性であればHBV-DNAを提出 キャリアであれば消化器内科コンサルト |
| HCV抗体 | C型肝炎 | 消化器内科コンサルト |
| 喀痰抗酸菌培養 | 活動性肺結核,肺NTM症 | 結核菌が検出された場合は抗結核薬を開始 NTM症の場合は専門家へコンサルト |
| HTLV-1抗体 | HTLV-1キャリア | PCPその他感染症のリスク上昇 |
| 骨密度 | 骨粗鬆症 | ガイドラインに従い,予防内服を行う |
| 血糖値,HbA1c | 糖尿病 | ステロイド開始により糖尿病悪化のリスクあり. |
| 便虫卵 (沖縄地方のみ) | 糞線虫症 | 駆虫薬を投与する. |
＜アスピリン喘息＞
アスピリン喘息患者ではコハク酸エステル型ステロイドを投与するとコハク酸により喘息が悪化する可能性がある.
<コハク酸エステル型ステロイド>
・コハク酸ハイドロコルチゾン（ソル･コーテフ®，サクシゾン®）
・メチルプレドニゾロン（ソルメドロール®，メドロール®）
<安全なステロイド>
リン酸エステル型ステロイドは比較的安全に使える.
リン酸エステル型ステロイド
・リン酸ベタメサゾン（リンデロン®）
・デキサメタゾン（デカドロン®）
・リン酸ヒドロコルチゾン ？（ハイドロコートン®）
副腎不全, ステロイドカバー
生体内でのコルチゾールの分泌は視床下部-下垂体-副腎皮質軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis:HPA axis))で調整されている.長期間ステロイドを投与されている場合, HPA axisが抑制されコルチゾールが分泌されない状態に陥る可能性がある(副腎不全).
侵襲ある処置,手術,敗血症ショックなどの状況でステロイドカバー（日常使用量以上のステロイド投与）はどのように行うべきか?
Jabbourの報告では, 投与期間によらずプレドニゾロン5mg/日相当以下の投与, もしくは３週間以内のステロイド投与であれば, ほぼ正常なHPAaxisが維持される. プレドニゾロン5mg /日以上の投与を３週間以上継続する場合には, ステロイドカバーが必要になる[16].
日常使用量に加えて補充するステロイドの用量は侵襲の程度によって異なる.
補充量はステロイドカバーのガイドライン[17]に従うことを推奨する.
具体的な投与方法について[表３]に示す.なお,敗血症性ショックではステロイド内服歴の有無に関われず,ステロイド補充が必要になるケースもある.また,筆者は全身状態が良好な市中肺炎の症例には,ステロイドカバーは行わず,通常投与量で経過をみていることが多い.
| 侵襲の程度 | 侵襲の種類 | ステロイド投与法 |
| 低い | 鼠径ヘルニア手術 大腸内視鏡検査, 微熱をきたす疾患など | ヒドロコルチゾン25mg or メチルプレドニゾロン5mg 術当日または発症日に静注 |
| 中等度 | 開腹胆嚢摘出術, 結腸半切除術 肺炎など高度発熱性疾患 | ヒドロコルチゾン50〜75mg orメチルプレドニゾロン10〜15mg 術当日または発症日に静注 漸減して1〜2日間で通常量に戻す |
| 高い | 心・大血管手術, 肝切除術,膵炎 膵頭十二指腸切除術 | ヒドロコルチゾン100〜150mg orメチルプレドニゾロン20〜30mg 術当日または発症日に静注 漸減して2〜3日間で通常量に戻す |
| 過大 | 敗血症性ショック | ヒドロコルチゾン50〜100mg 6〜8時間ごとに静注 ショックから離脱するまで(数日〜1週間程度)投与,その後,vital signや血清Na濃度を見ながら漸減する. |
明確なエビデンスがない領域
急性呼吸促迫症候群(acute respiratory distress syndrome: ARDS)に関しては,ストロイド薬投与による死亡率改善のエビデンスは明らかではない.特にARDS発症14日以降にステロイドを開始すると死亡率が上昇するという報告があり[18],ARDS発症晩期のステロイド使用は行うべきではない.
また,気管支喘息に対して吸入ステロイド薬を使用している患者に対して,術前にステロイドカバーを行うことには明確なエビデンスは存在しない.
[1] Rowe BH, et al :Early emergency department treatment of acute asthma with systemic corticosteroids . Chchrane Database Syst Rev: CD002178, 2001
[2] 喘息予防・管理ガイドライン2015(日本アレルギー学会 ガイドライン専門部会),協和企画,２０１５
[3] British guideline on the management of asthma: A national clinical guideline(British Thoracic Society Scottish Intercollegiate Guideline Network) healthcare improvement Scotland,2014
[4] 川合真一.ステロイドのエビデンス, 羊土社, 2015.
[5]Leuppi JD, et al: Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA, 309: 2223-2231,2013.
[6] Juliet Compston. Glucocorticoid-induced osteoporosis: an update. Endocrine, 61:7–16,2018
[7] 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン2015年版, 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会.
[8] Su YS1, Lu JJ, Perng CL, Chang FY.Pneumocys=s jirovecii pneumonia in pa=ents with and without human immunodeficiency virus infec=on. J Microbiol Immunol Infect. 2008 Dec;41(6):478-82. PMID:19255691
[9] Limper AH et al. An official American Thoracic Society statement: Treatment of fungal infections in adult pulmonary and critical care patients.Am J Respir Crit Care Med. 2011 Jan 1;183(1):96-128.
[10] 感染症専門医テキスト 日本感染症学会 編 南江堂 2011年東京
[11] Bradley B, et al. Interstitial lung disease guideline: the British Thoracic Society in collaboration with the Thoracic Society of Australia and New Zealand and the Irish Thoracic Society. Thorax. 2008 Sep;63 Suppl 5:v1-58.
[12] Drakopanagiotakis F, et al. Cryptogenic and secondary organizing pneumonia: clinical presentation, radiographic findings, treatment response, and prognosis. Chest. 2011 Apr;139(4):893-900.
[13] サルコイドーシス診療の手引き2018, 日本サルコイドーシス/肉芽種性疾患学会
[14] 聖隷三方原病院 症状緩和ガイドより「倦怠感・食思不振」
[15]」Soffietti R, Cornu P, Delattre JY, et al. EFNS guidelines on diagnosis and treatment of brain metasta-CQ ses：report of an EFNS Task Force. Eur J Neurol. 2006 Jul；13（7）：674—81.
[16] Jabbour SA: Steroids and the surgical patint. Med Clin North Am,85:1311-1317,2001.
[17] Coursin DB &Wood KE: Corticosteroid supplementation for adrenal insufficiency. JAMA, 287: 236-240,2002.
[18] Steinberg KP, et al: Efficacy and safety of corticosteroids for persistent acute respiratory distress syndrome. N Eng J Med,354:1671-1684,2006.
[19] J Haughney et al. Choosing inhaler devices for people with asthma: Current knowledge and outstanding research needs.Respiratory Medicine CME 3 (2010) 125e131
